乙型肝炎(乙肝)呈世界性流行,全球约有3亿乙肝感染者。我国流行危害严重。2006年全国调查表明,我国乙肝感染率为7.18%,约0.93亿人,其中慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者约2000万例。在全国的肝硬化和肝癌患者中,由乙肝引起的比例分别为60%和80%。乙肝被称为“隐匿杀手”。经常”偷偷”的导致肝衰竭、肝硬化和肝癌!上图是对慢乙肝自然史长期研究得出的结论:在慢乙肝患者中,每年约有2~10%的患者发展为肝硬化。在肝硬化患者中,每年约有3~5%的患者发展为失代偿期肝硬化,出现腹水、呕血、肝昏迷,5年生存率不足40%。肝硬化患者还容易发展为肝癌,每年约有3~6%的患者发展为肝癌,5年的生存率约10%。然而,乙肝常常容易被忽视!日常中,有很多“小病大痛”,比如“牙痛”,痛起来要命。也有一些很严重的疾病,没有任何感觉,或者仅有一点点疲乏,食欲下降,这些不适症状只是冰山一角,如不引起重视往往酿成大祸。慢乙肝患者常常没有什么感觉,或仅有一些不怎么严重的感觉,比如“没胃口,身上没力气“,许多患友以为是工作太累了或者消化不良,这导致患友们的就诊意愿较低。加上一些官方体检常常回避“乙型“的筛查,患友的自知率也不高。据统计,我国慢乙肝的年就诊率只有5%。患友不主动就诊还存在一些主观认识的不足:认为乙肝治不好;怕被人知道……。导致主观上忽视,甚至逃避心理。种种原因,导致了很多不幸的结局。在本人的日常工作中,有相当一部分乙肝患者第一次就诊,就已经是肝硬化甚至肝癌。所以说,乙肝是“隐匿杀手”,需要规律的定期检查才能准确判断病情。如何正规规律随诊?首先,第一次就诊(首诊)很重要,建议到正规医院的肝病专科就诊其次,应规律复诊:首诊后,经医生判断病情,确定诊断。“病情稳定”的乙肝携带者,每半年进行一次检查,目的是常规监测,及时发现病情如何由“稳定”变为“不稳定”,及早的采取干预措施。“病情不稳定”的患者需要在医生指导下治疗。每3个月进行一次验血的检查,每3~6个月进行一次腹部彩超。肝硬化者,腹部彩超检查必须每3个月一次。最后,除了常规体检,如平时出现厌食油腻、恶心呕吐、脸色发黄,腹胀腹痛、下肢浮肿、呕血、黑色糊样大便等,均应该马上就诊。作者:蔡庆贤,肝脏内科专家医学博士,副主任医师,美国肯萨斯医学中心访问学者专业擅长:乙型肝炎,丙型肝炎,自身免疫性肝病,遗传代谢性肝病,肝硬化,肝衰竭,肝癌出诊信息:时间:周三上午、周四下午(中西医肝病门诊);周日下午(肝病科门诊)地址:深圳市第三人民医院。(深圳市龙岗区布澜路29号)
近年来大量的研究证实,慢乙肝患者经过口服核苷抗病毒治疗后,部分患者会出现乙肝表面抗原(两对半的第一项:HBsAg)下降。当HBsAg定量低于1500IU/ml,干扰素治疗获得治愈乙肝(HBsAg转阴)的机率(30~50%)将大大提高。2018年4月,由中国肝炎基金会发起 “中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目”(以下简称为珠峰项目)在人民大会堂正式启动。引起了社会各方的重视,许多患者对该项目进行咨询。现对咨询中常见问题进行整理、回答,以帮助大家详细了解珠峰项目。1.珠峰项目的目的是什么?什么是临床治愈?珠峰项目的目的是希望符合条件的部分患者通过换用或联合应用长效干扰素治疗达到临床治愈。“临床治愈”:根据指南共识,慢乙肝治疗后达到HBsAg消失,即实现了“临床治愈”,真正脱掉“乙肝”的帽子。2.加入珠峰项目有何要求?必须满足以下要求:年龄介乎18~60岁;使用口服抗病毒药物(拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等)超过一年;最近检查提示乙肝表面抗原(HBsAg)水平在1500 IU/ml及以下;乙肝e抗原(HBeAg)阴性;乙肝病毒量(HBV-DNA)<100 IU/ml。点击以下链接:测一测,看看您是否符合珠峰项目要求3.珠峰项目具体使用什么治疗方案?医生根据您的具体情况将采用三种方案中的一种:①停口服抗病毒药,改为长效干扰素;②头三个月联合口服抗病毒药和长效干扰素,随后单用长效干扰素;③全程口服抗病毒药联合长效干扰素。4.项目的治疗周期多长?本项目使用的长效干扰素需要每周皮下注射用药一次,大部分患者经过前两次注射后都选择自行注射。根据具体疗效,疗程再24周-96周不等。使用长效干扰素期间,您需要至少每3个月到本院进行至少必要的访视和检查,以评价疗效、副作用等,必要时调整治疗方案。具体的随访间隔由您的医生确定。5.干扰素治疗有何风险?干扰素治疗最常见的副作用是在第一、第二针注射后会出现发热、肌肉酸痛等症状,一般在第3、4针后会逐步缓解。其次,在治疗过程当中部分患者可能出现白细胞、血小板下降。此外,还有部分少见/罕见副作用。您无需过度担心干扰素的副作用。并非每个人都会出现上述副作用,且这些副作用是可逆的,停用干扰素后恢复,95%以上的患者均能很好地耐受干扰素治疗,完成所需疗程。在整个治疗期间医生会密切监测相关副反应,并根据具体情况进行调整治疗方案。6.干扰素如何使用?长效干扰素需要进行皮下注射,注射部位为腹部或大腿外侧,每周注射一次。通过学习后,绝大部分患者可自行注射。长效干扰素需要放置在2℃-8℃的冰箱内保存。7.如果没有达到临床治愈,下一步该怎么做?对于未能达到临床治愈者,医生将根据您的具体情况判断,选择继续口服抗病毒药物还是停药观察。干扰素治疗并不会影响继续口服抗病毒药的疗效。
1989年:美科学家发现丙肝病毒自从有了输血治疗后,“输血后肝炎”严重威胁着接受输血者的健康。 1965年发现乙肝之后,仍然有相当一部分“输血后肝炎”找不到元凶,只能无奈的称之为“非甲非乙型肝炎”。美国疾病控制和预防中心(CDC),美国国立卫生研究院的科学家首次发现丙型肝炎病毒,拉开了人类防控丙型肝炎的序幕。1992年:美国消除血液供应的丙肝威胁1990年美国开始对供血进行丙型肝炎病毒的常规检测。截止到1992年,更敏感的多抗原的检测被实施,从而进一步减少感染的风险,并从根本上消除输血相关丙型肝炎的传播。这一事件导致了CDC提出对1992年7月前接受全血和成分血或者器官移植的患者进行丙肝筛查的建议。我国是1993年开始这项筛查的,1993以前献血是没查丙肝的,这导致1990年以前输血人群丙肝感染率超过10%。1998年:CDC扩大丙型肝炎检测建议疾病预防控制中心首次发布了预防和控制丙型肝炎的建议,包括高危人群的检测。这些扩大的建议补充之前的建议,重点筛查和随访全血、血浆、器官、组织和精液捐献者。2000年:长效干扰素用于丙肝治疗1991年就有使用干扰素治疗丙型肝炎的尝试,但由于疗效低,不良反应较严重,不被广泛接受。2000年,欧洲肝脏病协会将长效干扰素联合利巴韦林推荐为慢性丙型肝炎治疗标准方案,相对于普通干扰素,具有用药方便(一周皮下注射一次,普通干扰素隔天注射一次),疗效更高,不良反应相对少的优点。经过10年的努力,发展了一套个体化治疗的临床方案和疗效预测方法。然而,干扰素方案总体疗程仍然较长(将近1年),治愈率很难突破80%,且不良反应仍然较严重,在实际应用中有将近15%的病人不能耐受治疗而提前终止方案,且价格不菲(我国目前48周疗程方案的药费是5万元人民币)。因此,急需开发更高效,副作用更小,使用更方便的新药。2013年:丙肝新药DAA横空出世2013年12月6日经美国FDA批准吉利德科学公司开发丙肝直接抗病毒药(DAA)“索非布韦(英文名Sofosbuvir,商品名Sovaldi)”上市。该药将丙型肝炎治愈率提高到90%,且具有用药方便(口服无须注射,一天一次给药),副作用少等优点。但针对部分类型的丙型肝炎感染者仍然需要联合干扰素。2015年12月8日,美国FDA批准治疗慢性丙肝新药哈瓦尼(harvoni,吉二代)上市。它也是第一个被批准不需要给予干扰素或利巴韦林的方案。标志着丙型肝炎治疗进入“无干扰素”时代。目前治疗丙型肝炎的各种“无干扰素”方案,仅需12周疗程即可达到95%以上的治愈率。
1963年,布朗伯格(Baruch Blumberg)发现“澳抗”,并于1969年申请获得使用“澳抗”制备乙肝疫苗的专利(详见之前文章《肝炎史记(1)-嗜肝病毒的发现》。1981年,由Hilleman研制的由血清乙肝病毒亚单位制成的疫苗被证实有效,随后发展为基因工程合成的乙肝疫苗,被广泛使用。乙肝疫苗是人类至今为止最成功的疫苗之一。他主要具有如下的优点:1、 安全:乙肝疫苗为重组疫苗,不具有传染性。至今仍有许多疾病需使用减毒活疫苗预防,如:结核疫苗,水痘减毒活疫苗、口服脊髓灰质炎减毒活疫苗等。理论上,这类疫苗在宿主免疫力低下的情况下会引起感染(当然发生率非常低)。重组乙肝疫苗是由重组工程细胞表达的乙肝表面抗原,经纯化及加入佐剂吸附制成。该疫苗仅是HBV病毒的一个蛋白,并非完整的病毒,不具有传染性。2、 高效:经过三针乙肝疫苗规律接种后能检测出表面抗体即为免疫成功。乙肝疫苗接种后95%以上的人可以检测到表面抗体。3、 保护力强:接种乙肝疫苗后,只要抗体阳性(滴度大于10IU/ml),即有免疫力。这种免疫力可以抵御什么样的病毒入侵呢。打个比方:外科手术医生在给乙肝感染者做手术过程中,不小心划破手出血了,伤口跟患者的血液有直接接触。这种情况下,如近期体检证明体内抗体阳性(滴度大于10IU/ml),可以肯定的说不会被感染,不需要采取进一步的保护措施(比如静脉打乙肝免疫球蛋白)。我国在很早就开展乙肝疫苗的免疫接种。1992年我国将乙肝疫苗纳入计划免疫管理,对所有新生儿接种乙肝疫苗,但疫苗费用及接种费必须要父母承担;2002年,正式纳入计划免疫,疫苗免费,但家长需要支付接种费;2005年6月1日起改为全部免费。乙肝计划免疫政策在我国抗击乙肝的历史上可为功勋卓著,下面我们用两次肝炎流调结果的对比来说明:上图中显示我国在1992年和2006年分别两次全国肝炎流调的结果。其中纵坐标是人群乙肝感染率,横坐标是各个年龄段人群。1992年全国的乙型感染率是9.75%,其中5岁以下儿童感染率为9.67%。到了2006年,总感染率为7.18%,其中5岁以下儿童感染率为0.96%。不到15年间,全国乙肝的感染率下降了2.5个百分点,约等于少了2500万的乙肝感染者。我们可以看到两个时间点20岁以上人群的感染率相似;但2006年20岁以下人群的感染率显著低于1992年的。这主要归功于新生儿的乙肝疫苗计划免疫。由于我国乙肝感染人数众多,一般人群暴露于乙肝的几率较大,而接种乙肝疫苗是预防乙肝最有效的措施。婴幼儿期感染乙肝后慢性化的比率达到85%以上,因此乙肝疫苗必须在新生儿时期开始接种。前两年媒体报道的有儿童接种乙肝疫苗后出现猝死的事件,我个人认为,两件事情(接种疫苗与猝死)同时发生并不表示一定就有相关性,进20年来,接种乙肝疫苗的人次何止数亿,报道的严重不良反应也只是寥寥,难道这不正反映乙肝疫苗的高安全性吗?这次“山东疫苗事件”反应了我国疫苗销售监管体系的薄弱。但没有波及的乙肝疫苗。当前我国仍然有的大量人口感染乙肝,乙肝疫苗接种对于我国减少乙肝感染率至关重要,乙肝疫苗计划免疫政策任重道远,国家已经从战略层面上为这项政策保驾护航,大家可放心接种。
一、 首次对肝炎进行分类——“甲型、乙型”肝炎人类关于肝炎流行的记载可以追溯到公元前400年,希波克拉底是第一个描述黃疸的人。在第八世纪时,就已经有人提出病毒性肝炎具有传染的特性的看法。到了十七至十九世纪的战争时期,有记录显示在军中及民间爆发传染性肝炎 (就是现在的甲型肝炎)。Lurman 报告,在 1883年当码头工人接种疫苗之后接著爆发了肝炎 (即经由血液传染的肝炎)。二次世界大战期间,英国医生麦凯阿伦发现许多接种了黄热病疫苗的士兵在几个月后出现肝炎症状。黄热病疫苗中含有人血清,于是,麦凯阿伦医生开始考虑是否在人的血液中带有引起肝炎的病原体。他通过对肝炎病人志愿者的研究,将病毒性肝炎归纳为两种类型:第一类型: A型肝炎(传染性肝炎),由污染食物、水传播引起的。 第二类型: B型肝炎(血清型肝炎),由血液传播引起的。二、 1960s乙型肝炎的发现——“澳大利亚抗原”成就诺贝尔奖二十世纪60年代,美国医生、科学家Baruchs. Blumberg发现,一位澳大利亚土著居民血清中的抗原可与一位纽约血友病患者的血清发生反应。由于这种抗原是在澳大利亚土著中发现的因此将其命名为澳大利亚抗原,即澳抗。继续深入研究,发现澳抗在美国人中检出率很低,而在亚洲、非洲人群中阳线率较高(5-10%),在多次输血的白血病患者中阳性率也很高。1966年对一名唐氏综合症患者的研究,发现其澳抗由阴性转为阳性的过程中,患者出现了慢性非黄疸性肝炎的肝功能变化。由此推测澳抗与病毒性肝炎密切相关。随后发现,临床上无论急性还是慢性肝炎患者,其澳抗的检出率都显著高于健康人。Blumber与同事Manfred Bayer合作,在电镜下观察到病毒样颗粒,并通过一系列的实验证实这些颗粒就是乙型肝炎病毒,澳抗即为现在“乙肝两对半”中的表面抗原HBsAg。1976,Blumberg因对乙型肝炎的研究获得诺贝尔生理学医学奖。自此对乙肝的研究“势如破竹”。1969年:Irving Millman 和Blumberg 提出一种新的概念并通过Fox Chase癌症中心获得使用Aa制备乙肝疫苗的专利1972年:美国法律通过要求所有献血者要事先进行血液筛查。1980—1981年:由Hilleman和他的同事们研制的由血清乙肝病毒亚单位制成的疫苗被证实十分有效,并通过鉴定,广泛使用 1983—1986年:William Rutter和他的同事们从酵母菌中制备出乙肝病毒亚单位疫苗,并通过使用。 三、 输血后的“非甲非乙型肝炎”——丙型肝炎于1989年被证实乙肝病毒的发现大大减少了输血后肝炎的发病率。然而,人们发现,即使经过严格的血液筛查,仍有许多病人染上了输血后肝炎。科学家认为还有其他种类的肝炎病毒经血液传播,科学家称为非甲非乙型肝炎病毒(丙肝病毒)。1989年:Daniel Bradley向Chiron 公司提供了非甲非乙型肝炎的黑猩猩的血清;Michael Houghton和他的同事们发现了一个孤立的病毒,他们公布了这一病毒的基因序列,并将其命名为丙型肝炎病毒。并证实80%至90%的非甲非乙型肝炎是由丙型肝炎病毒造成的。从1990年开始,随着高敏感性、高效性的丙肝病毒血液检查方法的应用,输血引起的肝炎已下降到十万分之一。时至即日,人类已经发现的病毒性肝炎有“甲、乙、丙、丁、戊型肝炎”。但是临床上仍然偶见一些患者临床表现与病毒性肝炎非常相似,但是上述五种病毒性肝炎的检测全部阴性,或者有一些患者已经发展到肝硬化,却找不到“元凶”。证明还有一些嗜肝病毒还躲在人类的未知领域,相信不久的将来,在科学家的不懈努力下,它们最终会被一网打尽。
目前丙肝抗病毒治疗进展神速。各种仿制品在印度、孟加拉等地相继上市。譬如从印度购买“吉二代”仿药治疗丙肝,一个疗程仅需要9000元人民币。而目前国内采用的长效干扰素(派罗欣/佩乐能)疗法的成本大约在6-7万元人民币。不同于以往的印度“山寨”抗肿瘤药物,这次印度的仿制药公司是跟原研药公司达成协议的。2014年9月,印度7家仿药公司被授权生产吉利德生产的Sovaldi仿制药。这些公司需要根据销售额支付给吉利德提成。而这些仿制药可以向91个发展中国家销售。但是中国不在低价销售的国家之列,因为在吉利德公司看来,中国已经不是发展中国家了。在中国,《专利法》规定,在药品的专利保护期内,中国医药公司不得生产相关“仿制药”。虽然按照类似于印度的“专利强制许可”制度,中国政府也可以出于保护“公共健康的目的”,在专利保护期内授权给中国一些药企使用国外厂商的专利技术,生产相关仿制药,但《专利法》颁布至今30年,中国未曾实施过一例“专利强制许可”。只要未能获得国家药监局的批准,在国内市场公开销售的药品均为非法。吉利德执行副总裁GreggAlton在一份声明中称:“Sovaldi在印度的售价为300美元一瓶(28片),这是公司面对低收入国家的定价。”吉利德针对不同的国家有不同的定价策略。吉利德全球公共关系总监米歇尔对经济观察报说,“最终价格将取决于每个国家的治疗需求、医疗健康基础设施,以及政府对扩大有效治疗丙肝病毒疗法的决心和承诺。”从目前形势看,即使将来吉利德公司获准进入中国,其丙肝药价格也可能远远超过印度价格的数
1、治疗目标从1965年“澳抗”发现以来,我们跟乙型肝炎的斗争从未间歇。经历过“联用多种护肝药物仍无法降低活动性慢乙肝转氨酶水平”的无奈,“拉米夫定”刚上市时候的欢呼雀跃和盲目接受;以及在病毒耐药和停药反跳出现后的束手无策和惶恐,“矫枉过正”的抵触抗病毒;在大样本的观察和循证医学的帮助下,我们也目睹了大批患者在持续性抑制乙肝病毒之后获益,提出了慢乙肝患者抗病毒治疗的一系列治疗适应症。 2005年,2010年和2015年《中国慢乙肝防治指南》以及国际各大指南均对慢乙肝患者治疗的目标做了相同的阐述,“最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间”。对于普通患者来说,能认识到“慢性乙型肝炎必需抗病毒治疗”已经很不容易。但是想要抗病毒治疗,还必需知道一些抗病毒药物的基本知识。2、那些患者需要抗病毒治疗?并不是所有HBsAg阳性者,均需要抗病毒治疗。慢性乙型肝炎病毒感染者临床上分为几种类型:① 仅有乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,而乙肝病毒(HBVDNA)阴性,肝功能正常者,称为非活动性HBsAg携带者。② HBsAg和HBVDNA阳性,肝脏酶学(ALT)正常者,称为慢性HBV携带者。③ HBsAg和HBVDNA阳性,肝脏酶学(ALT)正常者,HBeAg可以是阳性(大三阳)也可以是阴性(小三阳),称为e抗原阳性、阴性慢性乙型肝炎。对于前两者,发展为肝硬化及相关并发症的风险较小,暂不列为抗病毒治疗的适应人群。(之所以说暂时,是由于治疗手段的极限,如果将来有一种药物可以轻松的将慢乙肝根治,那我们就要修改这一条适应症了。属于分类③的患者疾病进展风险较大,是我们抗病毒治疗的目标人群。而临床上为了明确这个适应症的可操作性。又进一步对血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度作进一步的规定,满足下面2个条件可进行抗病毒治疗:“(1)HBV DNA水平:HBeAg 阳性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相当于105 拷贝/ml );HBeAg阴性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相当于104 拷贝/m l );(2)ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2×ULN(超过3个月);如用干扰素治疗,一般情况下ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;”——2015年《中国慢乙肝防治指南》3、慢乙肝的抗病毒治疗有哪些?目前公认的抗乙肝病毒治疗方案只有两种:干扰素(普通干扰素和长效干扰素)治疗;或者口服的核苷类药。干扰素又分为长效干扰素:进口的派罗欣与佩乐能,国产的派格宾和特宝干扰素。普通干扰素有许多品牌,赛若金、运德素、安福隆、凯因益生等。核苷类药国内上市的有拉米夫定(贺普丁),阿德福韦(贺维力、代丁、名正等),替比夫定(素比伏),恩替卡韦(博路定,润众,天丁等)和替诺福韦。 需要强调的是,有些医院以“纳米”、“臭氧”、“基因”、“生物疗法”等为宣传噱头,欺骗患者缴纳高额的治疗费用。(曾经受到一位患者,在某军队医院接受一种叫做“臭氧疗法”的根治乙肝治疗。具体过程就是,先给患者口服核苷类药物,然后采集患者血液约200cc,将血液跟“臭氧”混合接触半个小时后,再回输给患者。收费不菲。该患者治疗半年,花费了3万元后,被告知“乙肝”已经治愈,可以停用了口服的核苷类药物了,结果停药后患者出现病毒反弹,肝炎活动,出现黄疸,幸亏来到我科住院,重新用上规范的抗病毒药物才得以控制。)所以广大患者一定要擦亮双眼,不要受到蒙骗。4、干扰素针剂和核苷类口服药各自有什么优缺点?核苷类药的抗病毒作用较强,能快速抑制病毒复制,且对大多数病人都有效。每天只要1片药,很方便,不良反应很少。然而,核苷类药需长期服药,维持治疗才有维持效果,不能随意停药。即使血清转氨酶已经正常、病毒转阴了,这时候停药仍然有相当一部分人复发,长期使用还可能发生耐药性。因此,2015年《中国慢乙肝防治指南》推荐,对于决定接受核苷类药抗病毒治疗的患者,首选恩替卡韦或替诺福韦这类强效,不容易耐药的药物。并且要求长期治疗(至少5年以上),治疗时间越长获益越多。干扰素治疗的优点是有固定的疗程(一般为12个月),通过激发病人的免疫获得疗效,停药后疗效相当稳定,无耐药和停药等问题,并且清除“大三阳”的效率更高。但是使用干扰素治疗较核苷类口服药物有较多的不良反应,一般用于代偿期慢性乙型肝炎,患者如能按规定作相关检查,同样是安全的。5、哪些患者更适合干扰素抗病毒治疗?一般认为,相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者,应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。退一步讲,即使干扰素治疗没有达到满意的治疗终点(即“大三阳”清除,病毒转阴,肝功能正常),也可以再使用口服核苷类药物继续治疗。年轻的患者可以先使用干扰素搏一搏,成功的话可以实现满意的终点,甚至有可能达到理想的治疗终点,“HBsAg转阴,乙肝治愈”。“梦想总要有,万一实现了呢?”
前一篇短文我们阐述了两种抗病毒治疗方案的优缺点,同时对各自的适应人群进行了详细的剖析。对于“年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者。”如有机会使用干扰素抗病毒治疗,尝试一下还是值得的。 如果您已经有使用干扰素抗病毒治疗的意向,我相信您对以下的问题感兴趣:什么时候是使用干扰素抗病毒治疗的合适时机?已经公认,免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。个中原因其实很好理解,慢性乙型肝炎患者出现肝炎活动,间接反映出机体内的免疫系统与病毒之间的妥协已经结束,机体开始对病毒“宣战”了。这个时候用药,相当于给斗争双方中的一方——免疫系统提供了“武器弹药”和“远程火力支援”,使我们对乙肝病毒有更多的胜算。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。ALT水平较高的患者免疫反应较强,ALT较低患者免疫反应较弱。研究发现,治疗前ALT较高水平(如2×ULN,甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝/mL以下)的患者疗效更好。但患者免疫反应过于强烈,干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强,有导致肝脏失代偿的风险。因此,我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2~10)×ULN是干扰素治疗的适合时机。此外,年龄也被认为是影响干扰素疗效的重要因素,一般小于40岁的患者疗效更好。儿童使用干扰素较成人有更好的疗效,而且耐受性更好,更安全。对于反复转氨酶升高的少年儿童,有必要进行抗病毒治疗。目前首选干扰素抗病毒治疗,但必须根据体重调整干扰素治疗剂量,密切监测。干扰素抗病毒治疗的副作用有哪些?干扰素应用于慢性乙型肝炎的治疗已经20余年,在临床上已经累计了大量的经验。虽然干扰素又较多的不良反应,但总体上市可以控制的。只要在医生的指导下配合治疗和监测,整个过程还是安全的。为了更好的配合治疗,治疗前我们必须对常见的不良反应有一定的了解。发热、肌肉关节酸痛:又称“流感样症状”,故名思议,就像得了“流感”一样,出现发热,全身酸痛,乏力,食欲减少等症状,常在注射第一针后4~8个小时出现,第2~3针后症状会明显减轻;各人反应轻重有很大差异,有的人可以没有感觉;有的人可能会发高热。一般无需特殊处理,体温较高可口服解热镇痛药(如洛索洛芬钠片,百服宁),可以降低体温和缓解疼痛。对于上班族我们建议在周五注射,这样周末双休可以充分休息。食欲减退,恶心等消化道症状:大部分患者刚开始治疗时会出现食欲减少,少数患者出现恶心,罕见呕吐。继续治疗1~2周后可减轻。一般无需特殊处理。脱发,皮疹:不少人会脱发,只是在洗头、理发时梳子上挂了许多,但你依然秀发飘逸,很少会影响美容。情绪和精神症状:表现为缺少兴趣、容易激动、睡眠差;学生会感到思想不集中、记忆力暂时减退等。一般无需特殊处理。少数病人精神压抑和忧郁,需要向专科医生反应,较轻者干扰素减量继续治疗,可同时用抗忧郁剂,症状明显者必需停药。白细胞,血小板下降:这是由于干扰素的骨髓抑制作用所致,通常发生在疗程的头2~3个月,约25%~30%的病人出现白细胞和血小板数减少,长效干扰素更常见,与剂量相关。医生都会根据情况,定期检查血常规,根据检查结果,调整治疗方案,如能遵医嘱定期检查,并及时将异常结果反映给主诊医师,还是比较安全的。骨髓抑制是暂时的,随着治疗的继续或作适当调整会逐渐好转,治疗结束后可恢复正常。肝炎活动:我们前面讲了,干扰素是免疫增强剂,可加剧免疫系统与病毒之间的斗争,治疗过程中,可以出现原有的肝炎活动加剧,转氨酶进一步升高,提示免疫反应增强。如果转氨酶不超过10×ULN,都是安全的。加入升高达到10倍正常值上限以上,有出现黄疸,肝功能失代偿的风险,该停干扰素,严密监测,可给予“美能,易善复”等静脉点滴,待恢复正常后继续治疗。甲状腺检查异常:治疗中可出现甲状腺功能标志物(游离T3、T4和甲状腺刺激激素TSH)异常,可以是甲状腺功能亢进或功能降低,改变较小、没有症状的病人在密切观察下,大多数仍能继续完成疗程,有明显异常的病人应停止治疗。影响血糖:虽然许多指南指出,已得到良好控制的糖尿病患者可接受干扰素治疗,但因干扰素能诱发抗胰岛素自身抗体,使得病情更加复杂,患者从治疗中获益大打折扣,因此个人不建议用干扰素治疗。诱发某些自身免疫性疾病:原有类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,肾炎,肾病综合征,肾移植术后,这些使用干扰素治疗慢性乙型肝炎潜在风险较大,有可能使得原来病情加重产生灾难性后果,不建议用干扰素治疗慢乙肝。总之,对于干扰素的各种不良反应已经有较全面的研究,总体上风险是可控的。虽然干扰素治疗一般不需要住院,极大多数人可以继续工作和上学,但患者一定要做医生指导下用药,尊重医生在治疗过程中的地位,定期检查,及时反映病情。可利用“好大夫”在线平台建立良好的沟通,让你的医生随时能够关注你的治疗反应。应该选择哪种干扰素抗病毒治疗?前面我们讲过,用于治疗慢性病毒性肝炎的а干扰素有2种:一种是普通α干扰素,隔天注射一针;另一种是进口的聚乙二醇а干扰素,俗称“长效干扰素”,每周注射1支。一般来说,普通干扰素价格在40-80元/支之间,而长效干扰素在1000元/支左右。价格相差如此悬殊,到底有什么区别呢?目前上市的2种长效干扰素分别是派罗欣和佩乐能。均是在普通干扰素上联接一些没有生物活性的聚乙二醇大分子,使得分子量大大增加,全身组织间隙分布减少,肾脏清除率降低,使在肝脏和血液中的时间延长。如:派罗欣一次注射肾脏清除率只有普通干扰素的1/100,半衰期(清除一半)为65~77小时,注射1周后仍能较好的维持其药效,因此可以将给药的间隔延长到每周一次。本文系蔡庆贤医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载
(一)适应症吉利德二代是由雷迪帕韦(Ledipasvir,一种丙肝病毒(HCV)NS5A抑 制剂)和索菲布韦 (Sofosbuvir,一种HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂)组成的固定剂量组合二联复方药,用于治疗基因1型,4型,6型 成人慢性丙型肝炎。(二)用法LEDIFOS推荐剂量为每天1次,口服1片,空腹或随餐服用。*既往未针对丙肝进行过治疗的患者,治愈率可达98%,既往治疗过丙肝(主要是干扰素)的患者,治愈率未94%。温馨提示:治疗前,丙肝病毒载量(HCV RNA) 小于1×106 IU/mL的无肝硬化,初治患者可考虑将疗程缩短到8周。(三)禁忌症无(可理解为药物安全性较高)(四)警告与注意事项与胺碘酮合用导致心动过缓:服用胺碘酮的患者可能发生重度症状性心动过缓,尤其在同时使用β-受体阻滞药或有潜在心脏并发症和/或晚期肝病的患者体内。不推荐胺碘酮与吉利德二代联合用药。在没有其他可选择可行方案的患者中使用时建议进行心脏监测。(四)不良反应使用吉利德二代8,12,或24周后观察到的最常见不良反应(发病率大于或等于10%,所有级别)是疲乏和头痛。(四)药物相互作用与胺碘酮联合用药可能导致重度症状性心动过缓。不推荐吉利德二代与胺碘酮同时使用。P-gp诱导剂(如,利福平,圣约翰草):可能改变索非布韦和雷迪帕韦的浓度。不建议吉利德二代与P-g诱导剂同时使用。用药前请与医师充分沟通,了解潜在的药物相互作用。(五)特殊人群用药对于妊娠、哺乳期妇女、儿童、老年人、肾功能损害者、肝功能损害者用药安全性和有效性请与医师充分沟通了解用药的安全性。
(一)适应症索菲布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂,作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染。索菲布韦经试验证实可有效治疗基因1、2、3或4型丙肝受试者,包括符合米兰标准正在等待肝移植的肝细胞癌受试者以及HCV/HIV-1合并感染受试者。推荐联合治疗方案如下表:(二)禁忌症索菲布韦单独或联合利巴韦林禁用于怀孕的女性,准备怀孕的女性和伴侣准备怀孕的男性。(三)警告与注意事项与胺碘酮合用导致心动过缓:使用索菲布韦结合抗病毒药物(DAA)联合治疗慢性丙型肝炎患者若同时服用胺碘酮可能发生重度症状性心动过缓,尤其在同时使用β-受体阻滞药或有潜在心脏并发症和/或晚期肝病的患者易发。妊娠:利巴韦林有可能导致胎儿先天畸形或死胎。因此,服用此药的女性患者及男性患者的配偶都应避免妊娠。在开始治疗前,患者的妊娠测试必须为阴性,至少使用两种非激素方法避孕,并且每月接受妊娠测试。(四)不良反应索菲布韦联合利巴韦林引起的已知最常见不良反应(发生率等于或大于20%,所有等级)是头痛与疲乏。(五)药物相互作用胺碘酮和索菲布韦及抗病毒药物(DAA)联合使用时可能发生重度症状性心动过缓。强力肠道P-gp诱导药物(如,利福平、圣约翰草)可能改变索菲布韦浓度。(六)特殊人群用药HCV/HIV-1合并感染患者:该药的安全性和有效性已得到研究确认。等待肝移植的肝细胞癌患者:该药的安全性和有效性已得到研究确认。